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后臨床核查風暴,反觀《臨床試驗數據管理工作技術指南》(三)

發吧時間:2016-01-26

重視人員培訓、數據標準的應用和安全性數據的管理


CDE生物統計學部


    如果將臨床試驗中采用的現代信息化手段如電子數據采集、采用計算機化的管理系統視為數據管理工作的“硬件”,那么上期解讀所談的質量管理體系建設、以及數據管理工作的人員素質、數據的標準體系等則是數據管理工作中的“軟件”?!坝布迸渲玫脑俸?,如果忽視了“軟件”的裝載和使用,也無法完成良好的數據管理工作。


1.數據管理相關人員應明確職責并加強培訓

    臨床試驗中的數據管理相關方包括申辦者、研究者、監查員、數據管理員和合同研究組織(CRO)等。

    申辦者是保證臨床數據質量的最終負責人。申辦者應保證研究方案明確清晰,保證研究者得到統一的培訓以準確無誤地填寫CRF。申辦者還應制定質量管理計劃,設立稽查部門,定期對質量體系的依從性進行檢查。如果需要將數據管理工作外包給CRO,申辦者還需選擇、評價合適的CRO,明確雙方的責/權/利,且對CRO的活動進行即時有效的管理、溝通和核查。

    研究者和申辦者共同設計和制定臨床試驗方案。研究者應當確保以CRF或其他形式報告給申辦者的試驗數據準確、完整與及時,且應確保CRF數據與受試者病例上的源數據一致,并必須對其中的任何不同給出合理解釋。當數據管理員發出疑問表時,研究者應及時配合解決疑問。研究者不得進行任何形式的數據造假、欺騙或欺詐行為。

   監查員的責任是定期及時核查試驗數據,對CRF數據進行溯源,協助研究者回答疑問表,核對不良事件和嚴重不良事件記錄的完整性,確保數據記錄和報告正確和完整。國內臨床試驗中常見監查員代替研究者填寫CRF和簽字的錯誤現象,需要堅決杜絕。研究機構可設置臨床研究協調員(CRC)崗位,從而讓研究者、CRC和監查員各司其職、各盡其責。

  數據管理員需要熟悉臨床試驗方案,只有熟悉方案才清楚要收集哪些數據、如何設計CRF、如何設置邏輯檢驗。數據管理員還可能參與數據庫的設計及邏輯檢驗的測試。數據管理員應制定數據管理計劃、動態核查數據、對有疑問數據發出質疑表、根據質疑的結果更正數據,直到所有問題都得到解決并鎖定數據庫。

  如果申辦者將數據管理外包給CRO,則CRO應盡早的介入,包括參加研究準備會議等,以便對試驗方案、申辦者工作流程等有深入的了解。在數據管理過程中, CRO應加強實施內部質量控制措施。

   申辦者或CRO的數據管理部門應負責開展和完成對試驗中數據管理相關人員的培訓,制定有關人員培訓的SOP。根據工作任務和團隊人員素質水平,應評估不同崗位不同工作的培訓需求,制定培訓計劃,明確培訓內容,完成培訓并對培訓效果進行評估,對同時還須留存培訓記錄以備查。

   當前我國臨床試驗的數據管理相關人員的職業化、專業化水平與發達國家存在的差距較大,努力加強人員隊伍的培養和培訓是高校、工業界和監管部門需要共同面對的長期任務,只有形成一支高素質、成規模的數據管理專業隊伍才有可能使得國內的數據管理工作進一步規范化,從而提升我國臨床試驗的數據質量,使之被國際業界所普遍認可,并為我國創新藥進入國際市場奠定堅實基礎。


2.提倡研究和建立統一的臨床試驗數據標準體系

   對臨床試驗的數據建立統一標準有利于申辦者不同研究之間的無縫數據交換,也為審評機構分析評估不同申辦者間的研究結果提供方便,同時有助于提高審評效率和縮短審評周期。目前國際上對CDISC(臨床數據交換標準協會)標準已達成廣泛共識,形成了藥物臨床試驗所采用的統一數據標準的發展趨勢,因此對我國建立臨床試驗的數據標準體系具有重要的借鑒價值。

CDISC協會建立了一系列標準,從臨床研究的方案設計開始,覆蓋數據采集、分析、交換、提交等環節,包括方案表述(PR)、試驗設計模型(TDM)、臨床數據獲取的標準協調(CDASH)、研究數據制表模型(SDTM)、分析數據模型(ADaM)等。

  基于CDISC標準,我國應研究臨床試驗數據的自身特點(如中藥民族藥試驗數據)對其進行補充和完善。提倡和鼓勵專業協會、國內外制藥企業、CRO和研究機構等積極參與使用、研究細化CDISC系列標準,經過討論和達成共識逐步建立起統一的臨床試驗數據標準體系。

   藥審中心也將根據國內的臨床試驗數據管理現狀和水平,開展活動大力推動和促進這一工作,考慮先從SDTM入手,首先建立臨床試驗數據的統一遞交標準。


3.著重強調實驗室及安全性數據的規范化管理不容忽視

    臨床試驗中的受試者實驗室檢測數據和藥物安全性觀察數據非常重要,對其管理也是最具挑戰性的。

   臨床試驗實驗室常采用本地實驗室和中心實驗室兩種。采用本地實驗室時數據管理面臨的挑戰包括:實驗室報告的結果直接抄錄到CRF過程中發生錯誤,實驗室未提供參考值范圍,不同實驗室參考值單位不同等。而采用中心實驗室數據管理過程中可能遇到以下問題:關鍵變量的設置出現問題導致影響實驗室數據與臨床數據匹配;供應商傳輸實驗室數據至臨床數據庫過程中發生故障、重復、遺漏等錯誤;檢測樣本丟失或失效的可能性增加;與臨床數據庫間數據核查費時等。

  安全性數據的呈現和報告方式多樣,包括臨床觀察到的不良事件如高血壓;實驗室檢驗發現到的不良事件如ALT升高;體格檢查所發現不良事件如ECG異常等。另外采集的不同方式具有不同的數據精確度,分為高度精確、中度精確和低度精確。這些特點要求數據管理人員應特別注意加強其規范性。臨床試驗過程中記錄和報告不良事件時易發生以下問題:漏報不良事件;不良事件信息不完整;關于不良事件的質疑懸而未決;不良事件重復報告,如癥狀已作為一個不良事件,而其對應的診斷又作另一個不良事件;不良事件名稱不準確、不規范;藥物警戒數據庫與臨床試驗數據庫不一致等。

   針對實驗室和安全性數據管理面臨的挑戰,應該做到在設計CRF時予以重視,了解特點和挑戰,預估可能發生的情況和預設對策;對涉及數據收集、報告、分析等相關人員應提前進行充分的培訓;對名詞術語采用標準詞典進行統一歸類和編碼;當數據存在疑問時,數據管理員、研究者、實驗室檢測人員等及時有效的溝通是保證數據質量非常關鍵的措施;申辦者必須對每個關鍵步驟進行質量控制。


4.結語

   《臨床試驗數據管理工作技術指南》是監管部門第一次系統性地針對臨床試驗數據管理工作而提出的總體原則性要求,旨在解決我國臨床試驗目前存在的突出問題而對數據管理工作起到規范化和指導性作用。從去年至此藥審中心對其進行了三期解讀,希望廣大申請人和相關專業人員能夠更好理解和領會其中的精要,切實實踐其理念和要求,努力提高我國臨床試驗的水平和質量。

   同時需要說明的是,隨著我國臨床試驗數據管理水平的不斷提高和實踐經驗的總結,藥審中心還會根據情況對該技術指南進行更新修訂。歡迎廣大申請人和相關專業人員及時溝通和反饋在執行該指南過程中遇到的問題、意見和建議。

    此外,藥審中心還將陸續發布有關數據管理工作的一些具體細化和專題性的規范或技術指南,請業界關注。


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