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后臨床核查風暴,反觀《臨床試驗數據管理工作技術指南》(一)

發吧時間:2016-01-26

臨床試驗數據管理工作技術指南》解讀(一)

——為什么要規范臨床試驗的數據管理工作?


CDE生物統計學部

黃欽 王駿 王玉珠 


  藥審中心于2012年5月24日發布了《臨床試驗數據管理工作技術指南》(以下簡稱“技術指南”),文檔可在藥審中心網站(www.cde.org.cn)查詢下載。為了讓業界更好的認識和理解該技術指南,我們將對其進行系列的解讀。本期以為什么要規范臨床試驗的數據管理工作為主題,闡釋臨床試驗數據管理工作的重要性、國內外發展現狀及差距、起草的依據和主要內容等。


一、為什么要規范臨床試驗的數據管理工作?

1.數據管理工作的重要性

   臨床試驗數據是論證藥品安全有效并獲準上市的最重要實證。數據管理工作貫穿臨床試驗的全過程,對保證臨床試驗數據的質量至關重要,規范化的數據管理工作使得研究結果的統計分析是基于真實完整、準確可靠的高質量數據。監管部門為了保證上市藥品安全有效,須對臨床試驗數據的真實性、可靠性和完整性進行評價和監察。

申辦方能否提供可溯源的數據、管理系統的驗證材料和翔實的原始記錄,取決于數據管理工作是否規范化,而這又將直接影響對新藥安全性和有效性的客觀技術評價。


2.國內外數據管理發展現狀及水平差距

   新藥臨床研究的投入大、周期長、風險高,為了提高臨床研究的效率、縮短周期、獲得高質量的數據,迫切需要發展和應用科學合理的數據管理手段[1]。目前臨床研究數據管理已形成一門獨立的學科與領域得以發展,數據管理人才隊伍的不斷擴充和技術進步對藥物的創新研發起到了良好促進作用。

   歐美等發達國家在實施臨床試驗質量管理規范(GCP)過程中積累了豐富的數據管理經驗,同時也發展形成了值得借鑒的完善法規體系和系統科學的技術規范,并充分運用信息技術發展的成果,強調建立嚴格的質量控制和質量保證體系,以保證臨床試驗數據的科學可靠性和受試者的安全及權益[3]。上世紀90年代以來,EDC(電子數據采集)的發展及應用推動了臨床研究數據管理的電子化進程,提高數據采集的準確性、縮短數據采集和管理的時間,從整體上可以縮短研發進程、減少研發成本[2]。

   我國《藥物臨床試驗質量管理規范》于1999年發布,2003年修訂完善,極大的推動了國內臨床試驗的發展,但我國臨床研究的質量和水平仍明顯落后于發達國家,尤其是試驗數據的質量尚待大幅度提高,國內數據管理的水平良莠不齊,表現在人員配備、專業素質、資源條件等諸多方面。更有甚者,缺乏科學嚴謹的研究態度和道德素養,存在違規操作、有意造假、刪改原始數據的情況。臨床研究團隊中缺乏專業的數據管理人員,經常發生相關人員職責不清或角色缺失的現象。例如統計人員充當數據管理和統計分析雙重角色;缺失CRC(臨床研究協調員)角色,監查員經常代替研究者完成病例報告表的填寫等[3-5]。

另外,國內臨床試驗數據管理的理念和手段落伍。國內大部分臨床研究仍基于紙質的傳統模式,數據管理效率低下、SOP(標準操作程序)不易得到完整的實施,難以形成有效的質量保證體系。其實,國內信息技術的發展已經足以為電子化數據管理提供充分可利用的條件,然而一些制藥企業和CRO(合同研究組織)不愿采用的原因,一方面是初期的成本投入,另一方面則是紙質化管理仍為違規操作提供了便利和溫床。

  早在2002年一些有識之士就曾提出需要加強臨床試驗數據管理計算機軟件的建立[6],近幾年來國內一些有國際眼光的研究機構也認識到電子化所帶來的優勢,引入了國外先進的軟件或者自行開發和應用電子化數據管理工具,但在國內新藥研究中仍只占較小比例,而且由于監管部門未發布相應技術要求,也多缺少按照監管標準的驗證過程。


3.藥品監管的現實要求

進入新世紀以來,國家提出科技進步以創新為驅動的發展規劃,十二五規劃也明確了生物醫藥創新的戰略,同時投入巨額資金資助和支持重大新藥創制科技重大專項,對藥物臨床試驗的操作和質量提出了更高的要求;我們也看到當今世界,藥品研發模式不斷呈現全球化趨勢,中國作為世界第二大經濟體,和第三大市場以及帶動全球經濟的驅動者,越來越多地參與新藥的全球同步研發,就必然要求中國的試驗操作和標準與國際接軌;另外,中國參加越來越多的早期國際多中心試驗要求研究者、企業和監管部門更高的基于數據控制風險的能力;此外,公眾追求最優用藥品質的要求沒有國界的差別,對監管機構一直有著現實的要求。

    以上因素均對臨床研究質量的監管提出現實的迫切要求和巨大的挑戰[3]。

雖然我國的GCP法規對臨床試驗數據管理提出了原則性要求,但一直缺乏具體操作層面的指南和技術規范。藥審中心將在該技術指南的基礎上,陸續制定發布其它數據管理相關的標準、指導原則或指南等,如臨床試驗數據標準、臨床研究中計算機系統的驗證、EDC系統的軟硬件要求等。

   電子化是臨床數據管理工作的發展趨勢。監管部門鼓勵國內制藥企業和CRO引入或開發應用符合規范的臨床試驗數據管理系統,以促進和提高國內的臨床研究的質量,提高我國新藥在國際市場上的競爭力。


二、起草的目的和過程

1.起草的目的

  起草該技術指南的總目標是加強我國藥物臨床試驗數據的規范管理,促進我國臨床試驗數據質量的提升。具體來說是為了:明確藥物臨床試驗數據管理相關方的職責;指導申辦者進行試驗數據管理的規范操作;為監管部門進行核查和數據質量評價提供科學參考;促進數據管理人員的專業培訓和人才培養。


2.起草的過程

   技術指南從起草到完成,歷時四年,起草的人員涉及大學、臨床機構、CRO、國內企業、跨國公司代表和審評人員近30余名專家。

  最早的調研可追溯到2008年,藥審中心對天津EDC試點單位和若干外企的數據管理中心;2009年開始組織專家開始起草初稿,并以函詢、會議研討等方式征求意見,形成第二稿和終稿,并于2012年5月定稿發布。期間分別于2009年12月(北京勵駿酒店)、2010年3月(北京科技會堂)、2012年1月(北京中工大夏)召開三次專家研討會議。


三、起草的主要依據

   技術指南首先遵循符合ICH GCP的原則性要求,ICH GCP雖然沒有專門的章節描述臨床試驗的數據管理,但對數據管理相關的工作要求在不同的章節里多次被提到。同時,歐美發達國家頒布的法規和指導原則也為該技術指南的起草提供了依據和指導,比如美國FDA的指導原則《11款,電子記錄;電子簽名-范圍和應用》(Part 11,Electronic Records; Electronic Signatures -Scope and Application)及《臨床研究中使用的計算機化系統》(Computerized Systems Used in Clinical Investigations)等,其中驗證、稽查軌跡、ALCOA原則等概念和技術要求都被適當的借鑒和引用。

   另外,由一些國際機構和組織發布相關技術規范也是重要的參考,如臨床數據管理學會(SCDM)發布的《良好臨床數據管理規范》(GCDMP, Good Clinical Data Management Practices)提供了國際上現有法規和指南沒有涵蓋的有關臨床試驗數據管理的行為指南;藥物信息協會(DIA)出版的《臨床研究中的計算機化系統:目前質量和數據完整性概念》(PEACH, Computerized Systems in Clinical Research: Current Data Quality and Data Integrity Concepts),以及由國際制藥工程協會(ISPE)主編的GAMP5《遵從GxP計算機化系統監管的風險管理方法》(A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems),都從基于計算機化系統的質量保障和風險管理的角度保證數據的質量和完整性。

數據標準方面,技術指南重點介紹了CDISC的系列標準,從臨床研究的方案設計開始,覆蓋數據采集、分析、交換、提交等環節。


四、技術指南內容簡介

   該技術指南分八個部分,除概述和參考文獻外,主體部分涉及數據管理的人員和相應的角色、數據管理活動和過程、對活動的質量保障與評估等。三方面相互關聯,共同形成“臨床試驗數據管理系統”。

   技術指南始終圍繞著如何確保數據質量這個主題,涵蓋了數據管理工作的各個環節。針對數據管理的具體操作,在第五部分數據管理工作的主要內容章節,按照數據流程的邏輯闡釋了操作的規范性原則。此外,由于國際上臨床試驗數據管理一直在發展完善,不斷的有新的理念和技術出現,所以該技術指南還兼顧了發展趨勢的介紹,如引入質量管理體系(QMS)、預防和糾正措施(CAPA)等理念,以及通用的醫學術語標準等。表述方式上,該技術指南以建議或推薦為主,少有強制性的要求。


參考文獻

[1]謝高強,姚晨.數據管理在臨床研究中的地位和作用.北京大學學報(醫學版), 2010,42(6):641-643.

[2]孫亞林,賀佳,曹陽,等.臨床數據管理的電子化趨勢.中國新藥雜志,2005,14(4): 393-395.

[3]黃欽.規范臨床試驗數據管理工作的總體考慮. 藥審中心2012年第8期藥物研發與評價研討班,臨床試驗的數據管理、數據標準和統計分析.

[4]顧旻軼.CRC:確保臨床試驗質量.中國醫院院長,2011,17:76-77.

[5]Rico-Villademoros F,Hernando T,Sanz JL,et al. The role of the clinical research coordinator--data manager--in oncology clinical trials. BMC Med Res Methodol,2004, 4:6.

[6]桑國衛.信息技術在新藥臨床研究中的應用.中國新藥雜志,2002,11(1):4-11.


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